SÍNDROME MELAS

El síndrome de Encefalomiopatía mitocondrial, Ácidosis láctica y Accidentes Cerebrovasculares (MELAS) tiene una incidencia de 16,3/100000 casos. E s considerado un raro desorden multisistémico neurodegenerativo de muy mal pronóstico clínico. Es un trastorno causado por mutaciones en el DNA mitocondrial y cuyo modo de herencia es materna.

Los primeros casos de la enfermedad fueron diagnosticados en 1975 por tres grupos diferentes de investigación: Gardner-Medwin, Shapira y Koenigsberger (1976). Siete años más tarde, otro grupo de investigación dirigido por Rowland relacionó los casos de 1975 con otros cinco casos que tenían las mismas manifestaciones clínicas y decidieron llamar al síndrome miopatía mitocondrial, encefalopatía y acidosis láctica. Poco después, Pavlakis observó que estos pacientes también presentaban episodios stroke-like, por lo que, en 1984, renombró al síndrome como miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica y episodios parecidos a un accidente cerebrovascular. Así, MELAS consiste en un acrónimo de sus propiedades clínicas más distintivas:  -        ME: encefalomiopatía mitocondrial. -        LA: Acidosis láctica. -        S: episodios Stroke-like. E...

El Síndrome MELAS es una enfermedad rara cuya sintomatología puede aparecer con mayor frecuencia en la infancia (entre las edades de 2 y 20 años), no obstante, puede comenzar a cualquier edad. Se trata de una de las afectaciones más comunes dentro de las enfermedades mitocondriales, las cuales, se dan aproximadamente en 1/4000 personas. Como ya se ha dicho, este síndrome debe su denominación a las características clínicas y síntomas principales que lo definen: Encefalomiopatía Mitocondrial Acidosis láctica Episodios de Apoplejía La propia naturaleza de la enfermedad la convierte en un trastorno multisistémico que afecta, en particular, al cerebro, encéfalo y a los músculos.  Como resultado de la función alterada de las mitocondrias de sus células, los pacientes con MELAS desarrollan:   En sus primeros  síntomas:                 Debilidad y dolor muscular Dolores de cabeza recurrentes Pérdidas de apetito...

El DNA mitocondrial de los mamíferos es una molécula circular, con 16 kb, que codifican para 13 polipéptidos involucrados en la respiración celular y 22 tRNA, así como 2 rRNA. A diferencia del DNA  nuclear, no se encuentra enrollado en histonas, por lo que está más expuesto a fosforilaciones oxidativas. Las mutaciones en este DNA son diez veces más frecuentes que en el nuclear. Además, los errores que se producen durante su expresión y duplicación tienen menor tasa de reparación. Patrón de Herencia del mDNA La trasmisión del DNAmt es completamente materna.  Por lo tanto, las mutaciones heredadas provendrán del DNAmt materno. Los varones heredan su DNAmt de sus madres, pero no pueden transmitirlo a su descendencia, ya que los espermatozoides solo contienen unas pocas moléculas de DNAmt que no se introducen en el óvulo. Dada la gran cantidad de mitocondrias que encontramos en el óvulo y que luego pasarán a formar parte del zigoto, podemos encontrar dos tipos de ...

Se trata de un desorden poligénico, asociado a 29 puntos específicos de mutación. Estas mutaciones afectan en su mayoría al gen MT-L1, que codifica tRNA mitocondrial, pero también pueden a afectar a otros genes como MT-ND5, gen relacionado con el complejo I de la cadena respiratoria. Todas estas mutaciones serán descritas con mayor profundidad en apartados posteriores. Debido a la naturaleza de las mutaciones y a su situación en el DNA mitocondrial, estas se asocian también a otros síndromes mitocondriales.                        Estructura del DNA mitocondrial,  Vemos destacados todos los sitios de mutación asociados a MELAS. En rojo se resaltan los más frecuentes .

Como ya se ha comentado, la principal causa del síndrome MELAS es la presencia de una mutación en la posición 3243 del DNA mitocondrial en la que se produce una transición de Adenina a Guanina. Esta mutación se da en el 80% de los casos descritos. No obstante, se han asociado más de 15 mutaciones distintas al fenotipo MELAS. La mutación de la que hablamos, la m.3243A>G, afecta al gen MT-TL1 que codifica para el tRNA leu(UUR) . Dentro de las mitocondrias, este tRNA Leu (UUR)  participa en el ensamblaje de proteínas que llevan a cabo una serie de pasos químicos en la fosforilación oxidativa. Debido a la naturaleza de la mutación, el fenotipo MELAS se solapa con otras enfermedades como MERF, MM (mitocondrial myopathy), LS (Síndrome de Leigh) ,CPEO y MIDD. A nivel molecular, la mutación tiene múltiples efectos en el tRNA incluyendo modificaciones post- transcripcionales (aminoacilación, metilación y modificación del wobble de la base del anticodón), alteraciones en la e...

El síndrome del que hablamos viene determinado por mutaciones a nivel mitocondrial. Las más importantes están asociadas al tRNA mitocondrial, como ya hemos mencionado. No obstante, se han detectado importantes mutaciones asociadas a este fenotipo en genes que codifican para la NADH ubiquinona-oxidorreductasa. Este complejo proteico es el complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial. Los genes que codifican para siete de sus subunidades (ND1-ND6 y ND4L) se encuentran en el DNA mitocondrial, estando el resto en el DNA nuclear. La mutación más frecuente relacionada con este complejo proteico y asociada al fenotipo MELAS es la que afecta a la subunidad ND1 por su alta relación   con el gen MT-TL1 (que codifica para el tRNA mitocondrial), del que se habló en el apartado anterior. Dado que la ND1 está asociada a la unión del extremo hidrofóbico de la enzima, mutaciones en el gen que codifica para esta subunidad producen una bajada en el rendimiento del complejo. En...

A nivel  global , las enfermedades mitocondriales tienen una prevalencia aproximada de 1/4.000 persona.  En concreto, el síndrome MELAS es una enfermedad poco  común, ya que sólo afecta a 16,3 personas de cada 100000 (afecta al 0,000163% de la población) . Su prevalencia en la población general en  Europa  se ha estimado en 1/6250 personas, m ientras que en  España , los análisis epidemiológicos señalan una prevalencia de 5,7 casos por cada 100.000 individuos mayores de 14 años.  En cuanto a las características sociodemográficas, a nivel internacional no se ha identificado predilección por ningún sexo, grupo étnico/racial u origen geográfico particular.  L os síntomas pueden aparecer  desde los 4 hasta los 40 años, aun que lo más normal es que  la presentación del síndrome MELAS ocurra con  el primer ep isodio similar a una apoplejía, entre los 4 y los 15 años de edad.  En consecuencia los ...

Este síndrome presenta una elevada tasa de mortalidad, ya que al tratarse de una enfermedad  multisistémica,  el trastorno genético  afecta a varios órganos  y puede producir un  desarrollo anormal de múltiples partes del cuerpo . Los pacientes  suelen manifestar en edades tempranas síntomas  aparent emente benignos, como migrañas. Posteriormente comienzan a desarrollar  toda la gama de condiciones que definen el síndrome.  La  disfunción neurológica,  asociada con episodios similares a apoplejía (seguidos de hemiplejía y hemianopsia)  aumen ta con la edad ,  provocando en el sujeto convulsiones incontrolables  que  irán deteriorando gradualmente tanto las habilidades mentales  ( dando lugar a anormalidades psiquiátricas, como demencia y deterior cognitivo )  como a las motoras , lo que  lleva a una discapacidad grave.  Otra causa de esta tasa de mortalidad y la carac...

No existe un tratamiento es pecífico para esta enfermedad. Aún así, se llevan acabo diferentes terapias para reducir los síntomas asociados a este síndrome. Por ejemplo, d rogas  anticonvulsionantes  son utilizadas para ayudar a prevenir y controlar dichas convulsiones asociadas a este síndrome, pero estas no son curativas ni fr enan el avance de la enfermedad .  Existen terapias utilizadas con el fin de aumentar la producción de energía por parte de la mitocondria y así frenar los daños causados por la enfermedad . La coenzima q10 y L- carnitina  también han resultado positivas para ciertos pacientes . Además, en pacientes con cualquier miopatía mitocondrial, un entrenamiento moderado puede suponer un aumento de la capacidad aerobia considerable y así ayudar a  reducir los niveles de lactato en reposo . El uso de L-arginina intravenosa o mediante ingesta oral mejora los síntomas de la enfermedad durante determinados episodios de la enfermedad . Tambi...

Tratamientos como aquellos con  carnitina , coenzima q10, ácido ascórbico etc. son útiles en determinados pacientes, pero no son totalmente eficaces, por lo que están surgiendo nuevas líneas de investigación con el  fin de encontrar una cura real mente efectiva. Por ejemplo, se están realizando estudios basados en el uso de arginina y  citrulina  como terapias para reducir el daño cerebral causado por episodios cerebrovasculares de la enfermedad . En la universidad de Columbia, en Nueva York, se esta llevando acabo un estudio clínico controlado con placebo de  idebenona  (una  benzoquinona ) en MELAS. En la fase  IIa  del estudio se compara dos dosis diferentes de un medicamento experimental ( idebenona ) administrado durante un mes para determinar su eficacia. El objetivo principal de la investigación es determinar si  idebenona  tiene un efecto en el lactato del cerebro medido mediante  estreptocopia  de resonancia m...

- Acetilación: Adición de un grupo acetilo a una molécula (como en la acetilación de histonas). - Ácido ribonucleico (RNA): Molécula monocatenaria formada porun azúcar (ribosa), un grupo fosfato y una serie de bases (adenina, citosina, guanina y uracilo). Existen tres tipos básicos de RNA: RNA mensajero, RNA ribosómico, RNA de transferencia. - Acidosis láctica: Tipo de acidosis metabólica, caracterizada por el aumento de producción de ácido láctico como respuesta a la dificultad de utilización de oxígeno a nivel tisular. El cuerpo trata de transformar energía en condiciones aerobias, pero cuando se ve insuficiente, repone energía a través de la formación de ácido láctico, el cual se acumula en la sangre más rápido de lo que se puede eliminar. - Afasia: Trastorno del lenguaje que se caracteriza por la incapacidad o la dificultad de comunicarse mediante el habla, la escritura o la mímica. Se debe a lesiones cerebrales. - Apoplejía: Suspensión más o menos completa, y por ...