SÍNDROME MELAS

Los primeros casos de la enfermedad fueron diagnosticados en 1975 por tres grupos diferentes de investigación: Gardner-Medwin, Shapira y Koenigsberger (1976). Siete años más tarde, otro grupo de investigación dirigido por Rowland relacionó los casos de 1975 con otros cinco casos que tenían las mismas manifestaciones clínicas y decidieron llamar al síndrome miopatía mitocondrial, encefalopatía y acidosis láctica. Poco después, Pavlakis observó que estos pacientes también presentaban episodios stroke-like, por lo que, en 1984, renombró al síndrome como miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica y episodios parecidos a un accidente cerebrovascular. Así, MELAS consiste en un acrónimo de sus propiedades clínicas más distintivas:  -        ME: encefalomiopatía mitocondrial. -        LA: Acidosis láctica. -        S: episodios Stroke-like. E...

El Síndrome MELAS es una enfermedad rara cuya sintomatología puede aparecer con mayor frecuencia en la infancia (entre las edades de 2 y 20 años), no obstante, puede comenzar a cualquier edad. Se trata de una de las afectaciones más comunes dentro de las enfermedades mitocondriales, las cuales, se dan aproximadamente en 1/4000 personas. Como ya se ha dicho, este síndrome debe su denominación a las características clínicas y síntomas principales que lo definen: Encefalomiopatía Mitocondrial Acidosis láctica Episodios de Apoplejía La propia naturaleza de la enfermedad la convierte en un trastorno multisistémico que afecta, en particular, al cerebro, encéfalo y a los músculos.  Como resultado de la función alterada de las mitocondrias de sus células, los pacientes con MELAS desarrollan:   En sus primeros  síntomas:                 Debilidad y dolor muscular Dolores de cabeza recurrentes Pérdidas de apetito...

El DNA mitocondrial de los mamíferos es una molécula circular, con 16 kb, que codifican para 13 polipéptidos involucrados en la respiración celular y 22 tRNA, así como 2 rRNA. A diferencia del DNA  nuclear, no se encuentra enrollado en histonas, por lo que está más expuesto a fosforilaciones oxidativas. Las mutaciones en este DNA son diez veces más frecuentes que en el nuclear. Además, los errores que se producen durante su expresión y duplicación tienen menor tasa de reparación. Patrón de Herencia del mDNA La trasmisión del DNAmt es completamente materna.  Por lo tanto, las mutaciones heredadas provendrán del DNAmt materno. Los varones heredan su DNAmt de sus madres, pero no pueden transmitirlo a su descendencia, ya que los espermatozoides solo contienen unas pocas moléculas de DNAmt que no se introducen en el óvulo. Dada la gran cantidad de mitocondrias que encontramos en el óvulo y que luego pasarán a formar parte del zigoto, podemos encontrar dos tipos de ...

Se trata de un desorden poligénico, asociado a 29 puntos específicos de mutación. Estas mutaciones afectan en su mayoría al gen MT-L1, que codifica tRNA mitocondrial, pero también pueden a afectar a otros genes como MT-ND5, gen relacionado con el complejo I de la cadena respiratoria. Todas estas mutaciones serán descritas con mayor profundidad en apartados posteriores. Debido a la naturaleza de las mutaciones y a su situación en el DNA mitocondrial, estas se asocian también a otros síndromes mitocondriales.                        Estructura del DNA mitocondrial,  Vemos destacados todos los sitios de mutación asociados a MELAS. En rojo se resaltan los más frecuentes .

Como ya se ha comentado, la principal causa del síndrome MELAS es la presencia de una mutación en la posición 3243 del DNA mitocondrial en la que se produce una transición de Adenina a Guanina. Esta mutación se da en el 80% de los casos descritos. No obstante, se han asociado más de 15 mutaciones distintas al fenotipo MELAS. La mutación de la que hablamos, la m.3243A>G, afecta al gen MT-TL1 que codifica para el tRNA leu(UUR) . Dentro de las mitocondrias, este tRNA Leu (UUR)  participa en el ensamblaje de proteínas que llevan a cabo una serie de pasos químicos en la fosforilación oxidativa. Debido a la naturaleza de la mutación, el fenotipo MELAS se solapa con otras enfermedades como MERF, MM (mitocondrial myopathy), LS (Síndrome de Leigh) ,CPEO y MIDD. A nivel molecular, la mutación tiene múltiples efectos en el tRNA incluyendo modificaciones post- transcripcionales (aminoacilación, metilación y modificación del wobble de la base del anticodón), alteraciones en la e...

El síndrome del que hablamos viene determinado por mutaciones a nivel mitocondrial. Las más importantes están asociadas al tRNA mitocondrial, como ya hemos mencionado. No obstante, se han detectado importantes mutaciones asociadas a este fenotipo en genes que codifican para la NADH ubiquinona-oxidorreductasa. Este complejo proteico es el complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial. Los genes que codifican para siete de sus subunidades (ND1-ND6 y ND4L) se encuentran en el DNA mitocondrial, estando el resto en el DNA nuclear. La mutación más frecuente relacionada con este complejo proteico y asociada al fenotipo MELAS es la que afecta a la subunidad ND1 por su alta relación   con el gen MT-TL1 (que codifica para el tRNA mitocondrial), del que se habló en el apartado anterior. Dado que la ND1 está asociada a la unión del extremo hidrofóbico de la enzima, mutaciones en el gen que codifica para esta subunidad producen una bajada en el rendimiento del complejo. En...