Patrón de Herencia - Isabel Fernández Castiella

El DNA mitocondrial de los mamíferos es una molécula circular, con 16 kb, que codifican para 13 polipéptidos involucrados en la respiración celular y 22 tRNA, así como 2 rRNA.

A diferencia del DNA  nuclear, no se encuentra enrollado en histonas, por lo que está más expuesto a fosforilaciones oxidativas. Las mutaciones en este DNA son diez veces más frecuentes que en el nuclear. Además, los errores que se producen durante su expresión y duplicación tienen menor tasa de reparación.

Patrón de Herencia del mDNA

La trasmisión del DNAmt es completamente materna. Por lo tanto, las mutaciones heredadas provendrán del DNAmt materno. Los varones heredan su DNAmt de sus madres, pero no pueden transmitirlo a su descendencia, ya que los espermatozoides solo contienen unas pocas moléculas de DNAmt que no se introducen en el óvulo. Dada la gran cantidad de mitocondrias que encontramos en el óvulo y que luego pasarán a formar parte del zigoto, podemos encontrar dos tipos de transmisión mitocondrial que, posteriormente, tendrán un gran impacto en el desarrollo y expresión de la enfermedad:

• Heteroplasmia: se trasmiten tanto mitocondrias con un genotipo alterado como mitocondrias con un genotipo normal. 
• Homoplasmia: se transmiten mitocondrias con DNA mitocondrial idéntico, ya sea mutado o normal.

El porcentaje de heteroplasmia que presente el individuo determina la penetrancia y severidad de la patología. Cuanto mayor es la proporción de moléculas de DNAmt mutadas, más grave es la expresión de la enfermedad. Además, existe una amplia variabilidad fenotípica, generada por factores combinados, incluyendo el porcentaje de mitocondrias mutadas y los órganos y tejidos en los que estas se encuentren. Por lo tanto, enfermedades mitocondriales tienen penetrancia incompleta, expresividad variable y efectos pleiotrópicos, debido al número de mitocondrias que varía de un tejido a otro.


Como ya se ha dicho, la proporción de mutaciones del DNAmt es alrededor de diez veces superior a la del DNA nuclear. Esto se debe a la ausencia de mecanismos de reparación del DNAmt y posiblemente también al daño de los radicales libres liberados durante el proceso de fosforilación oxidativa.

A medida que las células se dividen, los cambios en la proporción de alelos mutados pueden producirse por variaciones aleatorias o debido a la ventaja selectiva (p.ej., las deleciones producen un acortamiento de la molécula de DNAmt, que puede replicarse más deprisa que la molécula completa).

Cada tejido requiere cierta cantidad de ATP producido por la mitocondria para realizar una función normal. Aunque algunas variaciones en los niveles de ATP son tolerables, exise típicamente un umbral por debajo del cual las células empiezan a degenerarse y mueren. Los sistemas orgánicos con grandes requerimientos de ATP y umbrales altos tienden a resultar afectados con mayor gravedad por las enfermedades mitocondriales. Por ejemplo, el SNC consume alrededor del 20% de la producción de ATP del organismo, por lo cual suele verse afectado por mutaciones del DNAmt.

Del mismo modo que otras enfermedades mitocondriales como MERF (epilepsia mioclónica con fibras rojas rotas), MELAS es heteroplásmico y muy variable en su expresión.

Para identificar la mutación, se puede emplear la técnica PRC-RFLP (reacción en cadena de la polimerasa y posterior “Restriction Fragment Length Polymorphisim”).

PRC-RFCL para A3243G.

Árbol genealógico que muestra la herencia de una enfermedad causada por una mutación en el DNAmt. Aquí se muestra la penetrancia completa de la enfermedad, pero, a menudo, en las enfermedades mitocondriales la heteroplasmia produce una penetrancia incompleta.