Como ya se ha comentado, la principal causa del síndrome MELAS es la presencia de una mutación en la posición 3243 del DNA mitocondrial en la que se produce una transición de Adenina a Guanina. Esta mutación se da en el 80% de los casos descritos. No obstante, se han asociado más de 15 mutaciones distintas al fenotipo MELAS.
La mutación de la que hablamos, la m.3243A>G, afecta al gen MT-TL1 que codifica para el tRNAleu(UUR). Dentro de las mitocondrias, este tRNALeu
(UUR) participa en el ensamblaje de proteínas que llevan a cabo una serie de pasos químicos en la fosforilación oxidativa.
Debido a la naturaleza de la mutación, el fenotipo MELAS se solapa con otras enfermedades como MERF, MM (mitocondrial myopathy), LS (Síndrome de Leigh) ,CPEO y MIDD.
A nivel molecular, la mutación tiene múltiples efectos en el tRNA incluyendo modificaciones post- transcripcionales (aminoacilación, metilación y modificación del wobble de la base del anticodón), alteraciones en la estructura terciaria que llevan a su dimerización y mala incorporación de aminoácidos a péptidos que están siendo elongados.
Mutaciones en el gen MT-TL1 no solo afectan a las propiedades del tRNA, sino que conllevan también la acumulación de un producto de RNA intermediario, llamado RNA19, que contiene transcritos del 16S Rrna, el MT-TL1 y el MT-ND1. La acumulación de este intermediario provoca, además, una mutación que aparece frecuentemente en MELAS: la m.3302A>G.
Se han encontrado otras mutaciones asociadas a MELAS como la mutación m.1642G>A, que afecta al tRNAval mitocondrial, al igual que la mutación m.3291T>C. Esta última mutación afecta a 7 nucleótidos de la estructura secundaria del brazo TΨC del tRNA.
Las células de los pacientes con MELAS muestran un elevado estrés oxidativo. Este estrés media una inducción dependiente del microRNA-9/9, que actúa como un regulador post-transcripcional negativo de las enzimas de modificación del RNAmt GTPBP3, MTO1 y TRMU. La baja regulación de estas enzimas por microRNA-9/9 afecta al estado de modificación de U34 de tRNAs no mutantes y contribuye al fenotipo MELAS.
La conclusión que sacamos es que en esta enfermedad, en la que está afectado el DNAmt, puede afectar a la expresión de microRNAs. Además, demostramos que el estado de modificación de RNAmt es dinámico y que las células responden al estrés modulando la expresión de enzimas que modifican este RNAmt.
Las células de los pacientes con MELAS muestran un elevado estrés oxidativo. Este estrés media una inducción dependiente del microRNA-9/9, que actúa como un regulador post-transcripcional negativo de las enzimas de modificación del RNAmt GTPBP3, MTO1 y TRMU. La baja regulación de estas enzimas por microRNA-9/9 afecta al estado de modificación de U34 de tRNAs no mutantes y contribuye al fenotipo MELAS.
La conclusión que sacamos es que en esta enfermedad, en la que está afectado el DNAmt, puede afectar a la expresión de microRNAs. Además, demostramos que el estado de modificación de RNAmt es dinámico y que las células responden al estrés modulando la expresión de enzimas que modifican este RNAmt.
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| Relación entre MELAS y otros síndromes mitocondriales |
Enhorabuena a todos habéis hecho un blog muy directo y entretenido. ¿Sabéis si hay algún ensayo con terapia génica o terapia celular como tratamiento?
ResponderEliminarMuy concreto y al grano, se me ha hecho muy ameno. La única pregunta que me ha surgido es cómo es que la acumulación de un intermediario es la causa de una nueva mutación. ¿Se sabe o habéis encontrado algo al respecto (que la maquinaria enzimática sea sobreestimulada, o algo así)?
ResponderEliminarMuy interesante, enhorabuena. Al decir que se solapan el fenotipo MELAS con el de otras enfermedades, ¿quiere decir que puede ser erróneamente diagnosticada una de estas enfermedades?
ResponderEliminarMuy conciso y bien explicado en pocas lineas se dice bastante y es clarificante.
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